Риски и полезные свойства ингибиторов 5-альфа-редуктазы в предупреждении рака предстательной железы

Marc R. Theoret, M.D., Yang-Min Ning, M.D., Ph.D., Jenny J. Zhang, Ph.D., Robert Justice, M.D., Patricia Keegan, M.D., and Richard Pazdur, M.D.

Использование ингибиторов 5-альфа-редуктазы для предупреждения рака предстательной железы продолжает широко обсуждаться внутри научного и медицинского сообществ. (1) Значительную роль в активизации этого обсуждения сыграли результаты двух исследований со случайной, плацебо-контролируемой моделью – Исследование предупреждения рака предстательной железы (ИПРП) с финастеридом и Исследование снижения числа случаев рака предстательной железы с помощью дутастерида (ClinicalTrials.gov, номер NCT00056407). (2,3) Совместно данные эксперименты показали относительное снижение частоты случаев установления диагноза рака предстательной железы на 23-25%, - на вид значительный успех от лекарств, нацеленных на предупреждение одного из наиболее распространенных типов рака у мужчин. Однако наблюдаемое понижение было результатом сниженной доли только низкой степени рака предстательной железы (по шкале Глисона меньше 6 баллов). В действительности в обоих исследованиях в группе предупредительной химиотерапии обнаружилось абсолютное увеличение случаев появления рака простаты в тяжелой форме.

Оценка потенциальных привентивных свойств ингибиторов 5-альфа-редуктазы и определение потенциального увеличения риска возникновения рака предстательной железы высокой степени были центральными вопросами для Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Существует надежда на появление одобренного FDA химиопревентивного вещества для рака простаты, и также имеет место продолжающееся недокументированное использование ингибиторов 5-альфа-редуктазы при данных показаниях. (4) FDA активно оценило исследования касательно данного вопроса и провело заседание Консультативного Комитета Онкологических Препаратов в декабре 2010 года. (5)

Оба эксперимента профилактической химиотерапии  проводились на мужчинах, подверженных риску развитая рака предстательной железы, но в начале исследования данного диагноза у них не обнаруживалось. Анализ результатов экспериментов подтвердил, что наблюдалось относительное снижение общих случаев возникновения рака примерно на 25%, и значительно увеличивалась частота случаев развития рака предстательной железы высокой степени. Когда FDA изучало исследование снижения случаев рака, ученые попросили, чтобы образцы биопсий были пересмотрены, согласно модифицированной шкале Глисона, независимым экспертом, который не знал бы о ранних результатах. Таким образом, данный пересмотр выполнил главный эксперт ИПРП. (5) Использование модифицированной шкалы Глисона соответствует настоящим рекомендациям для классификации рака предстательной железы и системе оценок, использованной в ИПРП; данная шкала первоначально не применялась в исследовании снижения случаев рака. (3)

В ходе пересмотра не обнаружилось снижения случаев возникновения опухоли, а баллы по модифицированной шкале Глисона оказались 7 и 10 – результат соответствующий опубликованным данным. Однако при применении дутастерида наблюдалось абсолютное полупроцентное увеличение частоты случаев развития опухоли с баллами по данной шкале 8-10 (относительный риск 2,06; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,13-3,75). Данное увеличение подобно абсолютному увеличению случаев возникновения опухоли на 0,7%, наблюдаемому при использовании финастерида (относительный риск 1,70; 95% ДИ 1,23-2,34). Данные результаты предполагают, что из 150-200 мужчин, длительно применяющих ингибитор 5-альфа-редуктазы, один получит диагноз рак предстательной железы высокой степени (по модифицированной шкале Глисона – 8-10 баллов).

Было предположено, что систематическая ошибка выявления, приписываемая тому факту, что ингибиторы 5-альфа-редуктазы снижают уровень простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови и объем предстательной железы, привела к увеличению выявления рака простаты высокой стадии в группе финастерида ИПРП. (5) Действительно, чувствительность повышенного уровня ПСА (уровень ПСА выше 4-х нанограмм на миллилитр в плацебо группе, или в группе финастерида выше скорректированного значения, предназначенного для корректировки на вызванное финастеридом снижение уровня ПСА примерно на 50%) в выявлении рака предстательной железы, включая его высокую степень, была увеличена в группе финастерида ИПРП.

Повышенный риск развития опухоли высокой степени (по модифицированной шкале Глисона – 8-10 баллов) при применении финастерида или дутастерида продолжал наблюдаться в анализах биопсии независимо от результатов уровня ПСА. Приблизительно 56% всех случаев рака предстательной железы в ИПРП и 90% - во втором исследовании были установлены с помощью запланированной биопсии. (5)

Что касается систематической ошибки выявления вследствие снижения объемов предстательной железы приблизительно на 20% благодаря ингибиторам 5-альфа-редуктазы, возможно, что игловая биопсия могла обнаружить больше случаев рака, включая опухоли высокой степени, в более малых по размерам предстательных желез из-за увеличенной плотности выборки. Сторонники данной гипотезы объясняют межгрупповое различие объемов простаты либо статистической корректировкой на объем предстательной железы во время биопсии (используя анализ логистической регрессии или метод Питерса-Белсона), либо исключением любой потенциальной систематической ошибки выборки путем экстраполирования оценок Глисона для подгруппы пациентов, которым была проведена простатэктомия, и для пациентов без простатэктомии.

Результатами данных анализов оказались оценки относительных рисков развития рака предстательной железы высокой степени (по шкале Глиссона – 7-10 баллов) в группе финастерида, варьирующиеся от полного отсутствия увеличения до относительного уменьшения на 27%. Так как относительные критерии определяют «высокую степень» в виде 8-10 баллов по шкале Глисона и 75-процентного увеличения частоты возникновения опухоли на 7-10 баллов по модифицированной шкале Глисона, наблюдаемых в группе финастерида с опухолями на 8-10 баллов, то в связи FDA повторило те же самые анализы, статистически скорректированные с объемом предстательной железы,  используя 8-10 баллов по модифицированной шкале Глисона в качестве определения опухоли высокой степени.

Результаты данных анализов не поддерживают предположение, что увеличенная плотность выборки ответственна за увеличенную частоту случаев развития опухоли высокой степени в группе финастерида (для противоположных оценок рисков относительно опухолей на 7-10 баллов по модифицированной шкале Глисона и опухолей на 8-10 баллов смотрите таблицу). Несмотря на то, что вопросы относительно систематической ошибки выявления остаются, ни один из последующих исследовательских анализов не обеспечил убедительных доказательств того, что увеличенную частоту случаев возникновения высокой степени данной болезни, наблюдаемую в обоих экспериментах, можно списать со счетов.

Анализы исследований указывают на то, что снижение риска развития рака предстательной железы с помощью обоих препаратов было ограничено до опухолей на 6 баллов и ниже по модифицированной шкале Глисона. Данные, полученные в ходе исследования снижения частоты случаев рака показали, что 80% таких опухолей соответствовали патологическим критериям Эпштейна для «очень низкого риска» развития заболевания, а это указывает на то, что снижение частоты случаев их развития скорее всего клинически незначительно.

Анализ биопсий, выполненный в ответ на повышенный уровень ПСА или  пальпационное исследование прямой кишки, применяемое в клинической практике, показал меньшее снижение относительного риска возникновения рака предстательной железы, чем тот, который проводился для всех типов рака у мужчин, получающих финатерид. По этой причине присутствует компромисс в использовании ингибиторов 5-альфа-редуктазы для предупреждения рака предстательной железы, заключающийся в принятии того факта, что существует возможность появления одного случая рака высокой степени, чтобы предотвратить 3-4 потенциально клинически значимых случаев рака низкой степени.

В итоге консультативный комитет в декабре 2010 года пришел к заключению, что финастерид и дутастерид не имеют благоприятного относительно рисков профиля для предложенного использования привентивной химиотерапии рака предстательной железы у здоровых мужчин. FDA согласилось с данным заявлением. Эффекты финастерида или дутастерида на частоту случаев развития метастатического рака простаты и процент заболеваемости и смертности от данного рака не были оценены.

Стратегия снижения случаев рака ставит под удар людей, у которых нет, и возможно никогда не разовьется это заболевание, в результате  применения некоторых препаратов и их потенциальных негативных эффектов. В данных обстоятельствах высокий уровень определенности относительно полезных эффектов и рисков вмешательства гарантирован. Одобренные ингибиторы 5-альфа-редуктазы, которые в настоящий момент применяются для лечения симптоматически доброкачественной гиперплазии предстательной железы и облысения по мужскому типу, были модифицированы, чтобы включить наблюдение за раком простаты на высокой стадии в релевантных исследованиях.

Кроме того, врачам, прописывающим ингибиторы 5-альфа-редуктазы мужчинам, которым проводится исследование уровня ПСА, должно быть известно, что данные вещества снижают уровень ПСА, и что любое увеличение уровня ПСА выше нижнего значения может оказаться сигналом присутствия рака предстательной железы, даже если значение остается в нормальных пределах для мужчин, не принимающих такие препараты.

Первоисточники:
Walsh PC. Chemoprevention of prostate cancer. N Engl J Med 2010;362:1237-1238Full Text | Web of Science | Medline

Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349:215-224Full Text | Web of Science | Medline

Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW, et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med 2010;362:1192-1202Full Text | Web of Science | Medline

Kramer BS, Hagerty KL, Justman S, et al. Use of 5-?-reductase inhibitors for prostate cancer chemoprevention: American Society of Clinical Oncology/American Urological Association 2008 clinical practice guideline. J Clin Oncol 2009;27:1502-1516CrossRef | Web of Science | Medline