Миостатин вызывает расщепление саркомерных протеинов посредством сигнального механизма протеина Smad3, наблюдаемого во время истощения скелетных мышц

Sudarsanareddy Lokireddy, Craig McFarlane, Xiaojia Ge, Huoming Zhang, Siu Kwan Sze, Mridula Sharma and Ravi Kambadur

Опосредованный юбиквитинированием протеолиз – это признак истощения скелетных мышц, который проявляется в ответ на негативные факторы роста, включая миостатин. Таким образом, крайне важна характеристика сигнальных механизмов, вызывающих убиквитинирование внутриклеточных и саркомерических протеинов во время данного истощения. Недавно миостатин был охарактеризован в качестве сильного негативного регулятора миогенеза, и было продемонстрировано, что его повышенный уровень в крови приводит к повышающей регуляции мышечных E3 лигаз, Атрогина-1 и протеина 1 мышц безымянного пальца (MuRF1). Однако пока остаются неясными точные сигнальные механизмы, посредством которых миостатин регулирует экспрессию Атрогина-1 и MuRF1, а также каким образом протеины становятся мишенью для расщепления в ответ на избыток миостатина.

Кроме того, в данном отчете было продемонстрировано, что посредством протеина Smad3 сигналы миостатина активируют экспрессию forkhead box O1 и Атрогина-1, что в свою очередь вызывает дальнейшую стимуляцию юбиквитирования и последующее опосредованное протеасомами расщепление важнейших саркомерных протеинов. Сигнал Smad3 оказался незначительным для миостатин-зависимой повышенной экспрессии MuRF1. Несмотря на то, что понижающая регуляция экспрессии Атрогина-1 спасла примерно 80% саркомерных протеинов от вызванного миостатином расщепления, после подавления MuRF1 из них наблюдалось лишь около 20% протеинов, означая тем самым, что Атрогин-1 – это доминирующая Е3 лигаза, посредством которой миостатин заявляет об истощении скелетных мышц.

Более того, подтвердилось, что Атрогин-1 не только связан с тяжелой и легкой цепочками миозина, но и юбиквитирует эти саркомерные протеины. На основании этих данных была предложена модель, в соответствии с которой миостатин вызывает истощение скелетных мышц при помощи нацеливания на саркомерные протеины через опосредованную протеином Smad3 повышающую регуляцию Атрогина-1 и forkhead box O1.

Molecular Endocrinology November 1, 2011 vol. 25 no. 11 1936-1949